本文摘要：近日，基因治疗公司Sangamo在希腊雅典举办的2018年先天性代谢异常研究学会（SSIEM）年度研讨会上发布了世界首个体内基因编辑试验的临床试验结果，可行性的试验结果表明，该技术化疗少见疾病的效果安全性，但其有效性还有待更加多数据证实。

近日，基因治疗公司Sangamo在希腊雅典举办的2018年先天性代谢异常研究学会（SSIEM）年度研讨会上发布了世界首个体内基因编辑试验的临床试验结果，可行性的试验结果表明，该技术化疗少见疾病的效果安全性，但其有效性还有待更加多数据证实。据理解，该临床试验取名为CHAMPIONS，整个试验周期为36周，上述发布的结果就来自于参予该研究16周的4名患者，CHAMPIONS目的够缺失少见遗传疾病亨特综合征患者体内的基因组错误，亨特氏综合症是一种II型粘多糖沉积病（MPSII），同时也是一种少见、威胁生命的遗传性疾病，15万人中才有1事例，且发作者多为男性，患者的展现出症状主要为智力幼稚，身体机能发育，有攻击性不道德和多动症，患者多在青春期就丧生。

研究找到，这种疾病是由于患者天生溶酶体酶艾杜糖醛酸－2－硫酸酯（IDS）酶水平严重不足或缺少，造成细胞新陈代谢废物（粘多糖）无法分解成而积累在的组织器官中，最后造成细胞肿胀、器官肿胀、的组织毁坏和器官系统等功能障碍，现有化疗手段是拒绝接受IDS酶的静脉注射，以补足体内原先损毁的酶。但由于身体健康的酶不会随着机体很快消耗，因此患者必需每周补足新的剂量。为此，Sangamo研发团队企图找寻永久替代酶的方法，Sangamo研发的SB－913目的通过用于ZFN基因组编辑技术，将IDS基因的新拷贝放入到肝细胞DNA的准确方位中，使患者的肝脏需要持续平稳地获取缺陷的人类IDS酶，从而化疗MPSII，SB－913是单次静脉静脉注射的AAV6载体，里面纸盒了ZFN和IDS基因拷贝，ZFN被设计为一种仅有能被肝细胞关卡的模式，作为无活性的DNA指令转入细胞。

一旦“关卡”，ZFN就不会与白蛋白基因内的特定方位辨识、融合并切割成DNA。Sangamo方面指出，利用细胞的天然DNA修复过程，肝细胞可以将IDS基因放入到特定位点，在白蛋白强劲启动子的驱动下，IDS基因将传达IDS酶，并被的组织和细胞吸取，从而在其中将硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素中的GAG分解成单糖。CHAMPIONS研究首次在人体中对体内基因组编辑疗法展开评估。该临床试验计划在36个月的研究期间评估三种有所不同剂量的SB－913疗法的安全性和有效性。

患者在拒绝接受SB－913化疗的同时每周拒绝接受ERT疗法，报告包括队列1（低剂量组）和队列2（中等剂量组）的早期安全性和有效性结果，每个化疗组中有2名患者。结果显示，队列2在给药后16周时，尿液中的总GAGs、硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素水平平均值减少了51％、32％和61％。

但是，在拒绝接受化疗前和拒绝接受SB－913化疗的16周中，血浆中IDS酶的活性一直高于当前检测手段需要检测出有的水平。在安全性方面，所有受试者中，SB－913的用药一般来说具备较好的耐受性，没报告与SB－913有关的相当严重不当事件（SAE），大多数不当事件（AE）是轻度的（1级），予以化疗才可解决问题。

与SB－913涉及的所有AE皆为轻度（1级），予以化疗才可消失，并且并未表明剂量依赖性的证据。试验中再次发生的两种SAE皆为原发性MPSII疾病，与SB－913化疗牵涉到。

另外，在所有受试者中均未仔细观察到持续增高的转氨酶。同时，CHAMPIONS试验还于最近静脉注射了队列3中的两名受试者（低剂量，中剂量的5倍），该研究的安全性监测委员会将在今年晚些时候审查所有三个剂量队列的积累数据，此外，Sangamo计划于明年年2月份在佛罗里达州奥兰多举办的世界研讨会上获取CHAMPIONS研究长年安全性和有效性结果。Sangamo首席医疗官EdwardConner回应：“我们对迄今为止仔细观察到的安全性和耐受性以及第16周的组织中GAG增加的情况深感激励，我们最近对队列3中的2名患者展开了静脉注射，所用剂量比队列2的中等剂量低5倍，我们期望看见这些结果。

如果本研究的长年数据之后为阳性，化疗性基因组编辑有可能为MPSII和其他单基因疾病带给极大的医学进展。”必须留意的是，研究人员们在新闻稿中也认为，没能找到血液中IDS酶的量再次发生了适当的减少，这也为基因组编辑的有效性印上了一个问号，回应，Sangamo总裁SandyMacrae回应，公司正在研究一种更加灵敏的需要检测低水平酶的方法，他们指出患者体内的酶水平有可能再次发生了减少，推断减少的酶可能会被之后必须IDS酶的的组织很快从血液中吸取丢弃了。他补足说道，公司测试更高剂量的化疗时，可能会经常出现更加明晰的答案。

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